研究发现人干细胞维持核仁相分离及功能新机制
中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员潘光锦团队研究发现了核糖核酸甲基转移酶复合物METTL3/METTL14维持人胚胎干细胞中核仁相分离及功能完整性的新功能。相关成果8月21日发表于《自然-通讯》（Nature Communications）。
核仁是核糖体核糖核酸合成和核糖体亚基装配的亚细胞结构，决定细胞蛋白的合成及细胞稳态。目前研究表明，核仁主要通过多种生物大分子的液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）方式维持正常多层级结构和功能。然而，核仁的正常液-液相分离及功能完整性是如何维持的尚不清楚。
METTL3/METTL14维持人胚胎干细胞中核仁完整性的模式图。研究团队供图
论文共同通讯作者兼共同第一作者、副研究员单永礼表示，METTL3/METTL14是已经被证明的经典甲基转移酶复合物，通过催化 信使核糖核酸上的N6-腺苷甲基化（m6A）参与多种核糖核酸代谢过程，包括核糖核酸稳定性、剪切、转运和翻译等过程，进而调控多种生物学过程和疾病发生。
该研究在科技部、中国科学院、国家自然科学基金委等项目的资助下，研究发现在人胚胎干细胞中敲除METTL3或METTL14后，并没有导致传统认为的 信使核糖核酸变化，而是引起核仁结构和功能的剧烈异常，包括核仁变小、数目异常增多、核糖体核糖核酸合成减少、核糖体装配障碍、核仁功能异常导致的核仁应激导致的细胞生长停滞等。进一步发现，缺失METTL3或METTL14后，彻底破坏了核仁的液-液相分离，从而核仁不能形成完整且规则的由多种大分子相分离形成的正常多层级聚集体结构。
随后，研究发现在METTL3/METTL14缺陷的细胞中，H3K9me3甲基转移酶SUV39H1/H2蛋白显著升高，导致H3K9me3在整个核仁中积累和浸润，并损害LLPS。从机制上说，METTL3/METTL14复合物作为CRL4 E3泛素连接酶的必要接头，靶向SUV39H1/H2并促进其多泛素化和蛋白酶体降解，从而阻止H3K9me3在核仁中的积累，并维持其正常的LLPS和结构。
“这些新的发现揭示METTL3/METTL14虽然作为经典的 信使核糖核酸修饰酶，但在维持核仁的相分离和功能方面发挥关键作用。”论文通讯作者潘光锦表示，该发现不仅揭示了METTL3/METTL14维持细胞功能的一个从未报道的机制和作用，而且也有助于体现核仁这样一个无膜亚细胞结构如何维持其正常结构和功能。
上述研究得到科技部、中国科学院、国家自然科学基金委、中国科学院青年创新促进会、广东省及广州市科技计划等项目的资助。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51742-7
